Habitat Platform

Ethan Bier heeft een aandelenbelang in twee bedrijven die hij mede heeft opgericht: Synbal Inc. en Agragene, Inc., die mogelijk kunnen profiteren van de onderzoeksresultaten. Hij is ook lid van de raad van bestuur van Synbal en de wetenschappelijke adviesraad van beide bedrijven. Waarom lijken mensen op mensen in plaats van op chimpansees? Hoewel we 99% van ons DNA delen met chimpansees, zien onze gezichten en lichamen er heel anders uit.

Vorm veranderd

Hoewel de vorm en het uiterlijk van het menselijk lichaam in de loop van de evolutie duidelijk zijn veranderd, zijn sommige genen die de bepalende kenmerken van verschillende soorten bepalen, verrassend genoeg niet veranderd. Als bioloog die evolutie en ontwikkeling bestudeert, heb ik vele jaren besteed aan het nadenken over hoe genen mensen en andere dieren eruit laten zien zoals ze doen.

Nieuw onderzoek van mijn laboratorium naar hoe deze genen werken, heeft enig licht geworpen op hoe genen die honderdduizenden jaren onveranderd zijn gebleven, nog steeds het uiterlijk van verschillende soorten kunnen veranderen terwijl ze evolueren.

Kop tegen munt

In de biologie beschrijft een lichaamsplan hoe het lichaam van een dier is georganiseerd van kop tot teen – of staart. Alle dieren met bilaterale symmetrie, wat betekent dat hun linker- en rechterkant spiegelbeelden zijn, delen vergelijkbare lichaamsplannen. De kop vormt zich bijvoorbeeld aan het voorste uiteinde, ledematen vormen zich in het midden van het lichaam en de staart vormt zich aan het achterste uiteinde.

Hox-genen spelen een belangrijke rol bij het opstellen van dit lichaamsplan. Deze groep genen is een subset van genen die betrokken zijn bij anatomische ontwikkeling, homeobox-genen genoemd. Ze werken als een genetisch GPS-systeem en bepalen waar elk lichaamssegment tijdens de ontwikkeling in zal veranderen. Trekgewicht berekenen auto is mogelijk online. Ze zorgen ervoor dat je ledematen vanuit je romp groeien in plaats van vanuit je hoofd door andere genen aan te sturen die de vorming van specifieke lichaamsdelen instrueren.

Alle dieren hebben Hox-genen en brengen deze tot expressie in vergelijkbare lichaamsregio’s. Bovendien zijn deze genen in de loop van de evolutionaire geschiedenis niet veranderd. Hoe kunnen deze genen zo stabiel blijven gedurende zo’n enorme evolutionaire tijdspanne, maar toch zo’n cruciale rol spelen in de ontwikkeling van dieren?

Ontploffing uit het verleden

In 1990 vroegen moleculair bioloog William McGinnis en zijn onderzoeksteam zich af of de Hox-genen van de ene soort op dezelfde manier zouden kunnen functioneren in een andere soort. Deze genen zijn immers actief in vergelijkbare lichaamsgebieden bij dieren, variërend van fruitvliegjes tot mensen en muizen.

Dit was een gewaagd idee. Overweeg als analogie auto’s: de meeste auto-onderdelen zijn doorgaans niet uitwisselbaar tussen verschillende merken. De eerste auto werd pas ongeveer 100 jaar geleden uitgevonden. Vergelijk dat eens met vliegen en zoogdieren, wier laatste gemeenschappelijke voorouder meer dan 500 miljoen jaar geleden leefde. Het was vrijwel ondenkbaar dat het uitwisselen van genen van verschillende soorten die gedurende zo’n lange periode van elkaar zijn afgeweken, zou kunnen werken.

Desalniettemin gingen McGinnis en zijn team door met hun experiment en brachten muizen- of menselijke Hox-genen in fruitvliegen. Vervolgens activeerden ze de genen in de verkeerde corresponderende delen van het lichaam – bijvoorbeeld door het Hox-gen te plaatsen dat een menselijk been vertelt waar het zich moet ontwikkelen, helemaal vooraan de kop van een fruitvlieg. Een misplaatst lichaamsdeel zou erop duiden dat de genen van de muis of de mens Hox functioneerden zoals de eigen genen van de fruitvlieg zouden hebben.

Opmerkelijk is dat zowel de Hox-genen van de muis als van de mens de antennes van de fruitvlieg in poten veranderden. Dit betekende dat de positie-informatie die door de genen van mens en muis werd geleverd, miljoenen jaren later nog steeds in de vlieg werd herkend.

Hoe werken Hox-genen echt?

De volgende grote vraag was dan, hoe bepalen deze Hox-genen precies de identiteit van verschillende lichaamsregio’s? Er zijn twee stromingen geweest over hoe Hox-genen werken. De eerste, de instructieve hypothese genoemd, stelt voor dat deze vormregulerende genen functioneren als ‘meester’-regulerende genen die het lichaam instructies geven over de ontwikkeling van verschillende lichaamsdelen.

De tweede, voorgesteld door McGinnis, veronderstelt dat Hox-genen bieden in plaats daarvan een positionele code die bepaalde locaties in het lichaam markeert. Genen kunnen deze codes gebruiken om specifieke lichaamsstructuren op die locaties te produceren. In de loop van de evolutie komen specifieke lichaamsdelen onder de controle van een specifiek Hox-gen op een manier die de overleving van het organisme het beste zou maximaliseren. Dit is de reden waarom vliegen antennes ontwikkelen in plaats van poten op hun hoofd, en mensen hebben sleutelbeenderen onder in plaats van boven hun nek. In een recente studie gepubliceerd in het tijdschrift Science Advances, test een mentee van McGinnis en ikzelf, Ankush Auradkar, deze hypothesen op fruitvliegjes.

Diagram met Drosophola Hox-genen en hun overeenkomstige lichaamsdelen.

Elk Hox-gen is gekoppeld aan een specifiek lichaamsdeel. Het proboscipedia-gen, of pb, bijvoorbeeld, stuurt de vorming van de monddelen van een fruitvlieg aan. Antonio Quesada Díaz/Wikimedia Commons. Auradkar concentreerde zich op een fruitvlieg Hox-gen genaamd proboscipedia (pb), dat de vorming van de monddelen van de vlieg stuurt. Hij gebruikte op CRISPR gebaseerde genoombewerking om het pb-gen te vervangen van de gewone laboratoriumvariëteit van fruitvlieg, Drosophila melanogaster, of kortweg D. mel, met zijn Hawaiiaanse neef, Drosophila mimica of D. mim. Als de instructieve hypothese juist was, zou D. mel de grillachtige monddelen van D. mim vormen. Omgekeerd, als de hypothese van McGinnis correct zou zijn, zouden de monddelen van D. mel hetzelfde moeten blijven.

Zoals McGinnis voorspelde, ontwikkelden de vliegen met de D. mim-genen niet de grillachtige eigenschappen van D. mim. Er was echter één kenmerk van D. mim’s dat er doorheen sliep: sensorische organen die maxillaire palpen worden genoemd en die meestal uit het gezicht steken voor D. mel, waren in plaats daarvan evenwijdig aan de mond uitgelijnd. Leren voor auto theorie is mogelijk online. Hieruit bleek dat het pb-gen zowel een marker bood voor waar de mond zich zou moeten vormen als instructies over hoe deze te vormen. Hoewel de belangrijkste uitkomst de voorkeur gaf aan de theorie van McGinnis, waren beide hypothesen grotendeels correct.

D. mel en D. mim hebben monddelen, hier bruin gekleurd, die er heel anders uitzien

Auradkar vroeg zich ook af hoe het pb-gen de oriëntatie van de maxillaire palpen bepaalde. Het had dit kunnen doen door het eiwit waarvoor het codeert te veranderen, dat de instructies van het gen uitvoert. Of het kan de manier hebben veranderd waarop het andere genen aanstuurt, als een lichtschakelaar die bepaalt wanneer en waar genen worden ingeschakeld. Door meer testen ontdekte hij dat deze D. mim-functie het gevolg was van het veranderen van hoe sterk het pb-gen wordt ingeschakeld in regio’s die de palpen vormen, in tegenstelling tot veranderingen in het eiwit zelf. Deze bevinding benadrukt nogmaals het opmerkelijke behoud van de functie van het Hox-eiwit ten opzichte van de evolutie – de genetische hardware werkte bij de ene soort even goed als bij de andere.

Auradkar ontdekte ook dat Hox-genen een evolutionair touwtrekken met elkaar aangaan. Het ene Hox-gen kan dominanter worden dan het andere en bepalen welke kenmerken zich uiteindelijk in een soort zullen vormen. Deze experimenten toonden aan dat zelfs subtiele veranderingen in de manier waarop Hox-genen met elkaar interageren, aanzienlijke gevolgen kunnen hebben voor de lichaamsvorm van een organisme.

Hox-genen en menselijke gezondheid

Ten eerste bieden ze een beeld van hoe de lichaamsplannen van verschillende soorten in de loop van de evolutie veranderen. Begrijpen hoe Hox-genen de ontwikkeling van dieren kunnen manipuleren om hun overleving te bevorderen, zou kunnen verklaren waarom dieren eruitzien zoals ze doen. Vergelijkbare mechanismen zouden kunnen verklaren waarom mensen niet langer op chimpansees lijken.

Ten tweede kunnen deze inzichten leiden tot een beter begrip van hoe aangeboren aangeboren afwijkingen bij mensen ontstaan. Veranderingen of mutaties die de normale werking van Hox-genen verstoren, kunnen leiden tot aandoeningen zoals een hazenlip of een aangeboren hartaandoening. Nieuwe therapieën aan de horizon met behulp van op CRISPR gebaseerde genoombewerking zouden kunnen worden gebruikt om deze vaak slopende aandoeningen, waaronder spierdystrofie, te behandelen.